Reakcija preosjetljivosti na lijekove

Jedan od uvjeta racionalne primjene lijekova jest poznavanje osnovnih nuspojava koje oni izazivaju. Neprepoznavanje nuspojava kao uzroka bolesnikova stanja i nastavak terapije uzročnim lijekom može dovesti do smrti. Nuspojava (adverse drug reaction) je svaka neželjena reakcija na lijek koji je primijenjen u pravoj indikaciji u terapijskoj dozi.

Prema mehanizmu nastanka nuspojave lijekova dijele se u dvije osnovne skupine. Nuspojave tipa A posljedica su pretjeranoga farmakološkog učinka primijenjenog lijeka. One su predvidljive, ovisne o dozi, imaju visoku učestalost (oko 75%), nizak mortalitet, a za njihovo liječenje potrebno je podešavanje doze lijeka. Nuspojave tipa B neovisne su o osnovnom farmakološkom učinku; neočekivane, imaju nisku učestalost (oko 25%), ali visok mortalitet; posljedica su imunoloških reakcija ili genetskih razlika među bolesnicima; u njihovu liječenju potrebno je svakako prekinuti primjenu uzročnog lijeka.

Alergijske reakcije, odnosno reakcije preosjetljivosti su dakle nuspojave tipa B. U njima je lijek alergen koji aktivira imunološki sustav. One čine oko 6 do 10% svih nuspojava na lijekove. Klinički se mogu očitovati na različitim organskim sustavima. Simptomi mogu biti multisistemski (kao anafilaksija, serumska bolest, febrilitet uzrokovan lijekom, vaskulitis, sindrom sličan lupusu, generalizirana limfadenopatija), kožni (urtikarija/angioedem, Stevens – Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, makulopapularni ili morbiliformni osip, kontaktni dermatitis), koji se odnose na koštanu srž (hemolitička anemija, trombocitopenija, neutropenija, aplastična anemija, eozinofilija), mogu biti plućni (bronhospazam, pneumonitis, plućni infiltrati s eozinofilijom), bubrežni (intersticijski nefritis, nefrotski sindrom), hepatalni (hepatitis, kolestaza), kardijalni (miokarditis).

Alergijske reakcije na lijekove posredovane su specifičnim imunološkim mehnizmima. Najčešće primjenjivana klasifikacija po Coombsu i Gellu (tip I do IV) može se primijeniti za većinu reakcija, dok za neke mehanizam i dalje ostaje nerazjašnjen.

Heterologni serumi, inzulin i druge makromolekule kompletni su alergeni i mogu samostalno pokrenuti imunološku reakciju i izazvati alergiju. Molekule male molekularne težine, penicilin i sulfonamidi, najprije trebaju biti vezani na makromolekularni nosač; tako nastaju hapteni.

Antimikrobni lijekovi

Alergija na penicilin je najpoznatiji predstavnik haptenske alergije na lijekove. U organizmu dolazi do neenzimatske konverzije penicilina u mnoge derivate. Peniciloilna determinanta spaja se jakim acilnim i amidnim vezama za nosač i naziva se glavnom (major) determinantom (peniciloil – polilizin). Ostale determinante spajaju se na nosač disulfidnim vezama i nazivaju se minor determinante (peniciloat i peniloat). Rjeđe, i postranični lanac R – grupe, koji razlikuje različite penicilinske predstavnike, može služiti kao alergena determinanta. Poznavanje spomenutih determinanti omogućilo je razvoj kožnih testova za detekciju specifičnih IgE protutijela na penicilin kao što su Pre – Pen (sadržava glavnu determinantu peniciloil – polilizin), zatim penicilin G, peniciloat, peniloat te ampicilin/amoksicilin (trenutačno na tržištu nisu dostupni Pre – Pen, peniciloat i peniloat).

Spomenutim kožnim testovima ne smiju se testirati bolesnici s jasnom anamnezom Stevens – Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize ili intersticijskog nefritisa. Oko 10% bolesnika anamnestički navodi alergijsku reakciju na penicilin; od njih čak 90% zapravo nije na njega alergično. Bolesnici koji su i bili preosjetljivi, s vremenom mogu izgubiti specifična IgE protutijela (nakon 10 godina). Negativni kožni test u90% bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na penicilin omogućuje primjenu tog lijeka i izbjegavanje liječenja skupljim antibioticima npr. vankomicinom.

Na Mayo klinici u bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na penicilin smanjena je uporaba vankomicina deset puta, od kada se kožni penicilinski test redovito upotrebljava u preoperativnoj evaluaciji kirurških bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na penicilin. Negativna prediktivna vrijednost penicilinskog kožnog testa ekstremno je visoka. Kada se primijene major i minor determinante, negativni kožni test isključuje mogućnost ozbiljnih reakcija tipa I (prema podacima iz literature 1 do 3% bolesnika s negativnim kožnim testom na penicilin razvilo je blage reakcije nakon primjene lijeka). Unatoč odličnoj negativnoj prediktivnoj vrijednosti, mnogo bolesnika s negativnim kožnim testom i dalje ne dobiva penicilinske preparate. Zbog toga se preporučuje oralna ekspozicija nakon negativnoga kožnog testa.

Cefalosporini

Cefalosporini su manje alergeni od penicilina, posebno u izazivanju reakcije tipa I. Za njih ne postoji validirani dijagnostički kožni test. Iako cefalosporinske alergene determinante nisu poznate, vjeruje se da je imunološki odgovor usmjeren na postranični lanac R – grupe, što objašnjava mogućnost drugog cefalosporinskog pripravka bez razvoja alergijske reakcije. U bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na cefalosporine treba provesti oralni test ekspozicije. Prema današnjim spoznajama križna reaktivnost penicilina i cefalosporina iznosi oko 8%.

Aztreonam je antibiotik manje imunogen od penicilina i cefalosporina. Prema dostupnim podacima ne postoji križna reaktivnost između penicilina i spomenutog lijeka, kao niti cefalosporina osim ceftazidima (koji dijeli identični postranični lanac R – grupe). Bolesnici s anamnezom preosjetljivosti na penicilin i cefalosporine mogu sigurno dobiti aztreonam (osim alergičnih na ceftazidim). Također bolesnici alergični na aztreonam mogu dobiti sve beta – laktamske antibiotike osim ceftazidima.

Imipenem je karbapenemski antibiotik koji se može sigurno primijeniti na bolesnicima s negativnim kožnim testom na penicilin. Ako je on pozitivan, imipenem se može primijeniti samo nakon provedene desenzibilizacije; ako je kožni test nedostupan, potrebno je učiniti test ekspozicije.

Od ostalih antibiotika česte su reakcije preosjetljivosti na sulfonamide, koje se najčešće očituju na koži.

Acetilsalicilna kiselina (ASK) i ostali nesteroidni antireumatici (NSAR)

Nuspojave tipa B na ASK i druge NSAR – e mogu se podijeliti u nekoliko kategorija (mogu ili ne moraju biti uzrokovane imunološkim mehanizmom). Nuspojave koje se očituju na respiratornom sustavu (rinitis, konjunktivitis i bronhospazam) pojavljuju se u bolesnika s bronhalnom astmom, nealergijskim rinitisom i nazalnom polipozom; patogeneza nije do kraja razjašnjena, a uključuje aberantni metabolizam arahidonske kiseline (COX – 1 inhibicija). Ti bolesnici imaju križnu preosjetljivost na sve NSAR – e osim COX – 2 inhibitore; jednako vrijedi i za bolesnike s kroničnom urtikarijom koji razvijaju urtikariju/angioedem nakon primjene NSAR – a. Međutim urtikrija/angioedem kao i anafilaktički šok mogu biti posredovani i IgE protutijelima, što je ponekad teško dokazati; u tih bolesnika obično ne postoji križna reaktivnost s ostalim NSAR ima.

Miorelaksansi

Alergijske reakcije na miorelaksanse tijekom anestezije, osobito na suksametonij, vekuronij i pankuronij, uzrokovane su IgE protutijelima. Ti miorelaksansi mogu dovesti do pseudoalergijske reakcije zbog izravnog oslobađanja histamina iz mastocita i bazofila (tzv. direktna histaminoliberacija), čija su klinička slika i liječenje identični kao i u alergijske reakcije.

Lokalni anestetici

Prave reakcije preosjetljivosti na lokalne anestetike su rijetke; obično se očituju kao kontaktni dermatitis. Anafilaksija nakon lokalnog anestetika iznimno je rijetka. Većina reakcija zapravo su vazovagalne, psihogene, toksične ili predvidljive nuspojave adrenalina koji se često nalazi u kombinaciji s lokalnim anestetikom. Moguća je križna reaktivnost među lokalnim anesteticima esterske grupe, ali ne i među amidima.

Ostali lijekovi

Moguće su alergijske reakcije na heparin, inzulin, citostatike (taksane, predstavnike platine, asparaginazu, etopozid), antikonvulzive (fenitoin, fenobarbiton i karbamazepin). Ti antikonvulzivi mogu uzrokovati ozbiljni hipersenzitivni sindrom koji uključuje temperaturu, osip, limfadenopatiju i različit stupanj oštećenja unutarnjih organa. Simptomi se tipično pojavljuju nekoliko tjedana od početka terapije. Križna reaktivnost među aromatičkim antikonvulzivima može biti i do 75%.

Zapravo se na svaki lijek može pojaviti reakcija preosjetljivosti.

Pomoćne tvari i konzervansi

Nastanak preosjetljivosti moguć je i na pomoćne tvari i konzervanse u lijekovima kao npr. propilen glikol, paraben, timerosal, benzoate, tartrazin.

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na temelju iscrpne anamneze (uključujući i biljne pripravke i lijekove bez recepta), kliničke slike, laboratorijskih parametara (kao što su ukupni IgE, specifični IgE (RAST ili CAST ELISA test), triptaza u serumu iz mastocita, ukupne hemolitičke aktivnosti komplementa i komponente komplementa, razine cirkulirajućih imunokompleksa. Alergen se može utvrđivati in vivo testovima kao što je kožni test te test ekspozicije (provokativni test per os, intravenski ili intradermalno koji se provodi u bolničkim uvjetima), ali samo u specijaliziranim ustanovama za spomenute postupke. Bolesnici se mogu prijaviti u Ambulantu za farmakoterapiju, KBC Rebro, Zelena zgrada, II kat, soba 415, Zagreb (ili telefonski na 01 238 8324) zbog uvida u medicinsku dokumentaciju, pregleda i dogovora za testiranje preosjetljivosti.

Liječenje

Liječenje ovisi o tipu alergijske reakcije. U tipu I reakcije preosjetljivosti, ako je riječ o anafilaktičkom šoku ili edemu larinksa, lijek izbora je adrenalin; slijede ga blokatori H1 i H2 receptora, te kortikosteroidi, inhalacijski beta agonisti te kristaolidne ili koloidne otopine. Za blaže reakcije dovoljni su antihistaminici i kortikosteroidi. Bolesnici s reakcijama tipa II i III mogu dobiti kortikosteroide (u vrlo teškim slučajevima neki primjenjuju i plazmaferezu). Lijek izbora za reakcije preosjetljivosti tipa IV su kortikosteroidi. Jasno je da je uvijek prijeko potrebno prekinuti primjenu sumnjivoga uzročnog lijeka.

Prevencija

Kako prevenirati nastanak tih ozbiljnih nuspojava? Uvijek je potrebno bolesnika pitati za eventualnu preosjetljivost na lijekove, kao i na inhalatorne i nutritivne alergene ili konzervanse, jer atopičari imaju veću učestalost reakcija preosjetljivosti na lijekove. Ako postoji anamneza preosjetljivosti na lijekove, bolesnike treba uputiti kliničkom farmakologu zbog dogovora o testu ekspozicije (in vivo jednostruko slijepi test ekspozicije koji se radi u bolničkim uvjetima).

Svi bolesnici s jasnom reakcijom preosjetljivosti trebaju o tome imati odgovarajuću uvijek dostupnu dokumentaciju. U tih bolesnika, ako je moguće, potrebno je prekinuti primjenu beta blokatora, ACE inhibitora, blokatora AT receptora, inhibitora monoaminooksidaze i određenih tricikličkih antidepresiva. Naime bolesnici na terapiji beta blokatorom zahtijevaju mnogo veće doze adrenalina u liječenju anafilaktičkih reakcija ili primjenu glukagona. Ako se lijek primjenjuje parenteralno, potrebno je promatrati bolesnika još oko 30 min, a nakon peroralne primjene i do dva sata. U visoko rizičnih bolesnika potrebno je dati prevenciju radi suzbijanja teže reakcije preosjetljivosti. Bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju lijekove bez dogovora i savjetovanja s liječnikom.

Oprez je potreban i pri uzimanju lijekova bez recepta kao i biljnih pripravaka (za koje se smatra da su neškodljivi, a mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave). Također je potrebno izbjegavati kombinirane pripravke, te uvijek posvetiti pozornost pomoćnim tvarima u lijeku, uz čitanje upute o lijeku.

Zaključak

Reakcije preosjetljivosti su ozbiljne nuspojave primjene određenog lijeka. Ako postoji sumnja da je lijek uzrokom nuspojave, njegovu daljnju primjenu svakako treba odmah prekinuti, uz liječenje simptoma alergijske reakcije, kako bi se spriječile ozbiljne posljedice i smrtni ishod.